2019年4月26日,杭州杰毅生物技术有限公司创始人兼CEO王珺博士出席了由北京基云惠康和中国生物医学工程学会医学检验工程分会共同主办的第六届NGS创新开发者大会,发表了题为“新一代分子诊断实验室 Next Generation Molecular Dx”的演讲。


在演讲中,王珺博士分析了当前体外分子诊断的痛点,他指出无人化和智能化的分子生物学检测是未来的主导方向,并且向在场嘉宾介绍了公司在建设新一代感染分子诊断实验室所作出的努力。


春节期间,杰毅生物围绕基因编辑(CRISPR/Cas)和高通量测序(NGS)两大技术路线,为疫情控制自主研发了一系列自动化检测仪器和检测试剂,并联合浙江省疾病预防控制中心和阿里达摩院医疗 AI 团队,共同研发了全基因组检测分析平台。通过 AI 诊断技术,杰毅生物可将原来数小时的疑似病例基因分析缩短至半小时,在关键时刻发挥了巨大作用。


杰毅生物王珺:新一代分子诊断实验室 无人实验室的开拓者


临床分子诊断的痛点


1953年,脱氧核糖核酸(DNA)双螺旋结构的提出标志着分子生物学的诞生。1985年,聚合酶链式反应(PCR)被发明,它使得微量核酸分子可以在较短的时间内被指数级扩增。因为灵敏度高、特异性好的优点,核酸检测被越来越多的应用在临床诊断中。以感染疾病为例,中国每年因感染造成的就诊超过20亿人次。呼吸道感染、肠道感染和结核病成为了全球前十位的致死原因。临床针对感染病例的治疗首先需要明确病原微生物,但金标准方法基于培养,耗时长、阳性率低,并且不是每种微生物都可以培养。与之相比,分子检测技术可以对样本中病原微生物的核酸进行直接检测和鉴定,克服了传统方法的缺陷。


分子诊断大致分为样本前处理、核酸提取纯化、扩增和检测三大环节。用医院常规开展的荧光定量PCR为例,操作步骤包含核酸提取、纯化、定量、加样、反应配置、封膜、设置PCR程序、扩增等,热循环仪一旦启动就无法在中途添加新的样品。这就导致了一个问题:虽然PCR反应本身耗时不长,但实验操作和等待样本成了临床分子检测的限速步骤和瓶颈。


杰毅生物王珺:新一代分子诊断实验室 无人实验室的开拓者


传统荧光定量PCR


反观体外诊断中最常见的生化免疫检测,通过整合多个检测模块构建流水线式的作业环境,实现了样本检验全流程无人化。与之相比,临床分子检测的痛点是操作复杂、耗时长,对人员的技术要求高。在现有的分子诊断产品中,荧光定量PCR占比最高,但自动化程度低且检测指标较少。而床旁检测(POCT)类产品在自动化程度和检测指标数量都有了提升,但一台设备只能处理一个或几个样本。真正解决临床痛点的产品需要具备以下要素:


1.检测指标全面,结果准确;


2.操作简单,自动化程度高;


3.速度快,样本随到随检;


4.灵活适应不同样本量的检测需求。


常见病原体快速诊断方案


以感染性疾病的分子诊断为例,它有两类应用场景:门急诊的一般感染和ICU的危重症感染。前者涉及的病原微生物大多是常见的、可预测的。比如每年流感高发季,发热病人中甲/乙型流感病毒的比例可以高达80%;再比如社区获得性肺炎(CAP),肺炎链球菌的比例达到40%以上。因此,针对这类患者,定制化panel检测可以辅助医师迅速明确病原体,指导抗生素的使用。为此,杰毅生物推出了流水线分子自动化平台(Streamlined Molecular Automatic Platform, SMAP?),它集成了核酸提取、纯化、扩增和检测模块,实现了样本进结果出,随到随检,同时又可以满足门急诊对检测通量的需求:每个样本可检测16项指标,90分钟内报告结果,8小时完成400例样本。这台检测仪器的核心是自主研发的专利技术CNAD?(Crispr-mediated Nucleic Acid Detection),结合了核酸等温扩增和基因编辑技术(CRISPR/Cas),可以在30-60分钟对埃摩尔级(aM, 10-18 mol/L)的靶标核酸进行定性或定量检测。


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SMAP? 分子诊断平台


病原体高通量测序解决方案


另一方面,对ICU危重感染病例而言,患者因为自身免疫力低下,病原微生物种类往往非常复杂,无法提前预判。针对这类患者需要一种更加全面的分子检测技术。2014年,Wilson et al.发表在新英格兰医学(NEB)的一篇论文中,报道了一名患有免疫缺陷综合征的男孩在8个月内反复发热,38项病原体检测均为阴性,最终使用高通量测序技术进行宏基因组检测(metagenomic Next Generation Sequencing, mNGS)后确定病原体为圣地罗西钩端螺旋体,改用青霉素治疗痊愈的病例。这篇论文开启了高通量测序技术在病原微生物诊断中的应用。mNGS通过对患者样本中的核酸进行高通量平行测序和生物信息学算法的比对分析,可以无偏向性、全面的鉴定所有已知基因组序列的微生物。


杰毅生物王珺:新一代分子诊断实验室 无人实验室的开拓者


Cubics Dx? 自动化建库仪


智能化感染分子诊断


前文提到,mNGS的覆盖面广且非常灵敏,但结果中常常包含多种意义未明的微生物。如何准确判断致病性微生物,从而更好的辅助临床医师制定治疗方案,挽救患者性命,是亟待解决的问题。为此,杰毅生物推出了metAI?智能辅助分析系统,利用自然语义识别和机器学习,综合检测结果、患者临床指征、病例报告和文献等多维度信息,构建知识图谱和感染诊断模型,使得检测报告的解读更加精准,对临床治疗有更大的参考意义。


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metAI?智能辅助分析系统


综上所述,面对类型繁杂的临床样本和检测项目,如何实现人员、样本、仪器和耗材之间的高效联动是一个系统性难题。人工智能和自动化技术的发展必将改变分子检测操作繁琐、速度慢、灵活性差的现状。无人化、自动化和智能化将成为分子诊断的发展方向。杰毅生物将以此为目标,全力打造新一代分子诊断实验室,让临床分子检测进入2.0时代。


感染领域存在较大市场潜力


新型冠状病毒肺炎疫情的发展牵动着亿万国人的心,面对疫情2020年1月27日大年初三上午杰毅生物将中国首台病原宏基因组全自动建库设备CubicsTM发往湖北省疾控中心,全力支援疫情防控工作。


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面对新型冠状病毒肺炎的传播,杰毅生物自主研发生产的CubicsTM卡盒式自动建库仪和建库试剂将极大简化、加快建库流程,显著提高新型冠状病毒全基因组测序、宏基因组测序的时效性和便携性,为科学防控和制定防控策略奠定基础。


相关数据显示,中国每年因感染造成的就诊超过 20 亿人次,呼吸道感染、肠道感染和结核病成为了全球前十位的致死原因,全世界每年约有 300 万人死于肺炎等下呼吸道感染。


王珺告诉生辉,2017 年,中国综合性医院大约有 2.4 亿住院病人,其中三分之一与感染有关,危重症感染病人超过 1000 万人。


“针对感染病例的治疗,首先需要明确病原微生物,但由于传统病原体检测的局限性,目前全球范围内临床上微生物培养的成功率不到 20%。”王珺表示,有限的条件下,医生进行 “假设性预判” 和“经验性治疗”是普遍现象,在不明确病原体的情况下,患者通常被给予广谱抗生素治疗,这不仅会让病人很痛苦,也容易导致 “超级细菌” 出现,使更多人因感染而死亡。


时间和效率的提高,就是在与病毒抢夺生命。抱着这样的责任和初心,王珺创办成立了杰毅生物,基于高通量测序(NGS)和基因编辑(CRISPR/Cas)两大技术,以及全局性检测和定向检测两大维度,通过创新性的自动化设备、配套试剂、全自动分析软件等,帮助医生去解决感染性病原体检测 “快、准、全” 的世界性难题,推动现有的人工操作模式向自动化发展,并极大缩短诊疗时间。


全自动化设备是发展趋势,国内尚不成熟


近年来,分子诊断 POCT(基因快检)技术备受推崇,用便携式仪器在更短的时间内做到样品的处理与分析,成为生物技术公司必须攻克的难题。但其作为一项集合了生物、化学、机械、数字电路等交叉学科的新兴技术方向,实现起来并非易事。


“从技术角度来看,荧光 PCR 技术的整个操作流程包括提取、配置和检测三大步骤,提取的过程需要开放式环境,不然乙醇会抑制酶的反应;而检测需要密闭空间,避免产生气溶胶污染。因此,整个系统的设计、集成和开发,需要掌握平衡。”王珺坦言:“这不仅对设计的要求高,研发完成后的落地生产把控也很高,就算是目前国际顶级公司生产的卡盒良品率也不算高,国内目前还不具备这样的供应链生产能力。”


杰毅生物王珺:新一代分子诊断实验室 无人实验室的开拓者


(来源:杰毅生物官网)


基于以上观察,杰毅生物自主研发生产的全自动卡盒式自动建库仪和建库试剂,在规避原来弊端的基础上,从简化、加快建库流程入手,形成 “流水线” 作业,提高病毒全基因组测序、宏基因组测序的时效性和便携度。


作为“临床中的陷阱”,医学解读和临床判断仍是行业痛点。王珺对生辉表示,作为一项全新的技术,资本、研发、时间均需要长期投入。同时,也需要有更多的经过标注的数据,让准确率得以提升。


关于杰毅生物


杰毅生物由贝瑞基因(SZ:000710)创始团队成员王珺博士和浙江大健康产业基金原合伙人钟杰先生共同发起成立,是一家以高通量测序(NGS)和基因编辑(CRISPR/Cas)为技术平台,产品创新与数据驱动相结合,致力于革新感染性疾病检验未来的新锐科技公司,是阿里云在感染性疾病 AI 应用的战略合作伙伴,是中国唯一一家提供病原宏基因组 mNGS 全自动检测产品解决方案的公司,被业内评选为“2019 未来医疗 100 强. 中国榜宏基因组 TOP5”。


文章来源: 杰毅生物,生辉,浙江理工大学

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